Монастырь основан в 1361 году учеником Сергия Радонежского Мефодием. В XVI веке во время общего расцвета дмитровских земель разбогател, торгуя хлебом с Белозерском. Тогда же в монастыре началось каменное строительство, к XVII веку деревянных зданий в нём уже не осталось. Способствовали развитию монастыря и значительные пожертвования дмитровских князей Петра Дмитриевича и Юрия Васильевича, а позже — царя Ивана IV Грозного.

В Смутное время монастырь занимают польские отряды. В 1700 году Николо-Пешношский монастырь приписывают к Троице-Сергиеву монастырю и он приходит в упадок. В 1764 году упраздняется, однако возобновляется уже в 1766 году стараниями дмитровских купцов Ивана Сычева и Ивана Толчёнова и по ходатайству помещика действительного статского советника Михаила Верёвкина. При архимандрите Макарии монастырь интенсивно развивается и становится одной из самых благоустроенных российских обителей, московский митрополит Платон называет его «второй Лаврой».

В 1812 году монастырь избежал разорения, французы находившиеся всего в 18 верстах, побоялись идти к нему по окружённой болотами дороге.

После Октябрьской революции ряд зданий монастыря передаётся филиалу Дмитровского краеведческого музея. В 1927 году (по другим данным в 1928 году) как монастырь, так и филиал музея были закрыты, в их зданиях размещён Дом инвалидов Мособлсобеса. В 1960-х - начале 1970-х под руководством Н. И. Иванова отреставрированы некоторые храмы, а также частично укрепления монастыря.

С 1966 года на территории монастыря располагается Психоневрологический интернат № 3 Департамента социальной защиты населения города Москвы. Вопрос о выводе интерната из исторического архитектурного комплекса впервые был поднят в 1975 году, однако его решение тянется уже несколько десятилетий.

Второе возрождение Николо-Пешношского монастыря началось в 2007 году. Началась реставрации церкви преподобного Сергия Радонежского. В феврале 2014 году интернат переведен в специально построенное для него здание в этом же поселке, территория монастыря полностью.

-------------------------------
Свято-Никольский собор построен в конце 15 - начале 16 веков. В 1680-х годах окружен папертью и сделан пятиглавым. В 1805-1806 годах перестроен. В папертях приделы Феодоровской Богоматери (с 1837 года) и Богоматери "Прежде Рождества и по Рождестве Дева" (с 1886 года).

Закрыт в 1920-х, в 1964-1965 основной объем отреставрирован в формах XVI века. Здание храма занято столовой.

В 2010 году храм возвращен верующим. Отремонтирован, 12 декабря 2011 года освящен.

Церковь Димитрия, митрополита Ростовского построена в 1811-1829 годах на средства Д.А. Засецкого. Храм построен при монастырских больничных кельях, здание включено в западною стену ограды монастыря.

В 1920-х годах церковь закрыли, корпус занят под жилье.

Церковь возвращена верущим, освящена 8 августа 2014 года.

Церковь Богоявления Господня устроена во втором ярусе колокольни построенной в 1-й трети XVI века. В 1786 году церковь упразднена. В 1793 году надстроены два верхних яруса. В 1859 году в первом ярусе устроена церковь преподобного Мефодия (в XVI-XVII веках там находился Предтеченский придел).

В 1960-х годах частично реставрировалась.

В 2007 году отремонтирована, устроена Богоявленская церковь.

Спасо-Преображенская церковь устроена над Святыми воротами в 1689 году, возможно ворота построены в XVI веке.

В 1920-х годах церковь закрыта. Здание храма использовалось под жильё.

В 2012 году храм возвращён церкви.

Сергиевская церковь построена над могилой преподобного Мефодия Пешношского в 1886-1890 годах вместо прежней каменной церкви 1731-1732 годов постройки.

В 1920-х годах церковь закрыли. В здании храма до 1980-х годов находилась котельня.

В 2007 году храм возвращён церкви.

Сретенская церковь при трапезной. Здание построено в 1-й трети XVI века. В 1812-1815 годах разобрано до подклета и построено вновь.

В 1920-х годах церковь закрыта. Здание храма использовалось под жилье.

В 2009 году храм возвращён верующим.

Кирпичная надкладезная часовня построена в 1893-1907 годах над колодцем у главных монастырских ворот, по преданию связанным с именем преподобного Мефодия. Не сохранилась.

Водосвятная часовня-сень построена в 2014 году.