Монастырь возник в посл. четв. XIV века. Основан иноками Евфросином, Игнатием и Галактионом. Первым настоятелем монастыря был иеромонах Пимен. В 1411 г. на месте явления чудотворного образа свт. Николая был построен храм в его честь, а в 1419 г. - надвратный деревянный . храм в честь прп. Антония Великого. Эта обитель явилась духовной колыбелью для свт. Евфимия II, архиепископа Новгородского. В 1438 г. святитель построил вместо деревянной Никольской церкви каменную. В 1439 г. в обители была построена еще одна каменная церковь в честь св. ап. и ев. Иоанна Богослова с трапезной и многими монастырскими службами: пекарней, просфорней, поварней, складами, погребами. XV-XVI вв. - расцвет монастыря: расширяются владения, подворье в Новгороде, привилегии. При нашествии шведов в начале XVII в. монастырь сильно пострадал, но быстро возродился под покровительством царя Михаила Феодоровича. В 1681-1685 гг. на месте старой Никольской церкви построена новая. Сильный пожар 1688 г. повредил постройки обители. В 1683-1702 гг. обгоревшие храмы были разобраны и на их месте построены новые, украшенные изразцами. В 1708 г. освящен верхний храм в честь Воскресения Господня и построена пятиглавая колокольня.

В 1704 г. по указу Екатерины II монастырь причислен ко 2-му классу, а все земли отняты в пользу государства. Положение обители резко ухудшилось. В XVIII—XIX вв. на ее территории располагалась монастырская тюрьма.

В 1920 г. монастырь был закрыт, его постройки использовались для хозяйственных нужд: в трапезной были устроены зернохранилище и слесарные мастерские. В стенах пробиты въезды для техники. Во время Великой Отечественной войны монастырь был сильно разрушен. В 1964-1984 гг. проводились реставрационно-восстановительные работы, но затем финансирование этих работ было прекращено.

В 1989 г. монастырь был возвращен Русской Православной Церкви. 31 марта 1990 г. состоялось освящение нижнего храма в честь свт. Евфимия. Под спудом этого храма покоятся его святые мощи. С 1995 г. Николо-Вяжищский монастырь возведён в статус ставропигиального. В обители трудятся 15 насельниц и добровольные помощники - приезжие паломники. Монастырь владеет 40 га земельных угодий: пашни, пастбища, сенокос и пр. Налажено подсобное хозяйство: скотный двор, теплицы.

Архитектурные сооружения монастыря являются бесценным памятником Русской земли. Монастырь славится редкой красоты изразцами, украшающими храмы. В настоящее время в монастыре 2 действующих храма: верхний храм - в честь свт. Николая, архиепископа Мирликийского Чудотворца, нижний - в честь свт. Евфимия, архиепископа Новгородского чудотворца. В стадии восстановления церковь ап. и ев. Иоанна Богослова с трапезной и храм Вознесения Господня.

Святыни: мощи свт. Евфимия под спудом в храме его имени; чудотворная икона свт. Николая Чудотворца находится в музее Московского Кремля. Архитектурные сооружения обители являются бесценным памятником культуры Новгородской земли.