Храм заложен в 1810 году. Из-за Отечественной войны 1812 года и конструкционных трудностей, в 1816 году И. Шарлеманем и И. Ф. Колодиным разработан новый проект. Храм освящен 3 июня 1829 года. В 1842 году на одном из четырёх малых куполов устроены часы. В 1844 году церковь капитально перестроена. У западного фасада построены трапезная и притвор с колокольней, с правой стороны притвора устроено помещение для сторожа, слевой вход в ризницу и колокольню. В 1860 году собор стал кафедральным. В 1869 году храм расширен пристройкой трех алтарей и галереей на западном фасаде.

В январе 1918 года храм и колокольня пострадали от боёв.

В декабре 1922 года собор закрыт. Здание храма использовалось под склад церковной утвари, собранной из других храмов Крыма. В 1929 году сняты колокола. 30 мая 1930 принято решение о сносе кафедрального собора. В ночь на 27 сентября храм взорван. На месте церкви разбит сквер. В 1944 году установлен танк-памятник освободителям Симферополя.

В 1999 году Верховный Совет Крыма и Симферопольская и Крымская епархия решили воссоздать храм на его исконном месте. Храм построен в 2003-2015 годах. В 2015 году начаты отделочные работы, завершены в 2019 году.