С 1552 по 1918 год кафедральный собор Казанской епархии.

Благовещенский собор основан 4 октября 1552 года по приказу царя Иоанна Грозного. Деревянная церковь срублена в три дня на пустыре и 6 октября освящена в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. 28 июля 1555 года в Казань прибыл первый архиерей новоучрежденной Казанской епархии архиепископ Казанский и Свияжский Гурий (Руготин), Благовещенский собор стал храмом святительской кафедры. Еще в декабре 1552 года Иоанн Грозный предписывал известному псковскому мастеру Постнику Яковлеву и каменщику Ивану Ширяю отправиться в Казань, взяв с собой работников для построения нового каменного города (кремля), архиепископ Гурий озаботился строительством каменного Благовещенского собора, в возведении которого участвовало с 1556 по 1562 гг. 80 псковских мастеров.

Построенный собор первоначально представлял собой каменный пятиглавый трехапсидный храм с пристроенными в конце XVI века боковыми приделами Борисоглебским и во имя Муромских чудотворцев. Главки древнего собора были с шлемовидными куполами. В ХVI-ХVII веках собор украшен внутри фресковой живописью, следы которой сохранились в западной части храма даже после многочисленных пожаров ХVII-ХIХ веков. В ходе реставрации 1990-х годов обнаружено древнейшее фресковое изображение Казанской иконы Божией Матери (XVII век). Каменная пятиярусная колокольня пристроена в конце XVI века. Претерпев за три века многочисленные реконструкции колокольня утратила свои первоначальные очертания. В нижнем ярусе колокольни находился самый большой колокол древней Казани, вес составлял 1500 пудов (около 24570 кг). Под звонницей находился храм в честь святой мученицы Ирины, который по ветхости в XVII веке закрыт, и возобновлен в 1832 году на средства купца Чижова. Церковь была освящена во имя святителя Германа, второго архиепископа Казанского. Колокольня Благовещенского собора не сохранилась, разобрана в 1928 году.

В 1736 году к западной части собора пристроена одноэтажная кирпичная трапезная, шлемовидные купола заменены луковичными, центральный купол приобрел завершение в стиле украинского барокко. После пожара 1815 года проведена реконструкция собора. С 1817 по 1821 год полуразрушенная трапезная часть собора реконструирована, появилась крытая галерея, соединявшая собор с архиерейским домом. В 1841 году по проекту Ф. И. Петонди трапезная часть перестроена в высокую и двухсветовую с лестницей на хоры. Благовещенский собор стал отапливаемым. Новая трапезная часть сильно изменила облик древнего кафедрального собора. Храм принял тот вид, который был взят за основу при реставрации 1977 года. В 1840-е годы к главному входу пристроено высокое крыльцо, которое в 1863 году сделано крытым. В западной части трапезной устроено хорошо защищенное помещение для богатейшей соборной ризницы.

В ризнице хранились соборные святыни, драгоценные церковные сосуды, архиерейские облачения. Здесь находились: золотой с финифтью напрестольный крест митрополита Адриана (конец XVII века) с частицами мощей святых апостолов, рукописное евангелие 1478 года, устроенное по заказу епископа Тверского Вассиана (князя Стригина-Оболенского) и подаренное собору архиепископом Гурием; евангелие в золотом с алмазами окладе Всероссийского патриарха Адриана, пожертвованное в собор 25 декабря 1692 года; евангелие елизаветинской эпохи, поражавшее размерами и весом (2,5 пуда), оно использовалось лишь раз в год - в первый день Пасхи; древние холщовые антиминсы (платы с изображением положения во гроб Иисуса Христа, на этих платах совершались литургии) времен митрополита Московского Макария и царя Иоанна Грозного; серебряный ковш, подаренный царями Иоанном Алексеевичем и Петром Алексеевичем и царевной Софьей; серебряная чаша - подарок императрицы Анны Иоанновны и другие драгоценные вклады знатных людей, государственных деятелей, церковных иерархов. В ризнице хранились и редкостной работы архиерейские облачения: золотые и серебряные панагии, украшенные изумрудами, жемчугом и алмазами; прекрасного шитья саккосы, в том числе строгоновской школы, также украшенные драгоценными камнями, митрополичьи клобуки и шапки. Особо ценными были облачения митрополитов Казанских Лаврентия и Тихона. Вес полного архиерейского облачения XVII века достигал 40 кг. Благодаря казанским историкам П. М. Дульскому и И. А. Стратонову ризницу удалось сохранить в первые годы советской власти, передав на хранение в Губернский музей. В последствии большая часть соборной ризницы бесследно пропала. Собор обладал ценнейшим собранием старопечатных и рукописных книг ХVI-ХVIII веков. Значительная часть коллекции рукописей и книг кирилловой печати Казанского государственного университета представлена книгами и рукописями из собрания “Казанского первенствующего Благовещенского собора”. На всех книгах имеется рукописная помета “К.К.С.” (Казанский кафедральный собор). Здесь множество книг - подарков от именитых особ, церковных иерархов. Среди дошедших и до сего дня ценнейших книжных экземпляров соборной коллекции - хранящихся в Государственной объединенном музее РТ, т.н. Ефремове евангелие. Это евангелие с высокохудожественными миниатюрами было написано в 1606 году и подарено собору митрополитом Казанским Ефремом, венчавшим на царство в 1613 году первого из династии Романовых – царя Михаила Феодоровича, о чем в Евангелии имеется соответствующая надпись.

Благовещенский собор является уникальным храмом, поскольку сохраняет нетронутым часть соборного некрополя. Под алтарем Благовещенского собора располагался храм, освященный в 1896 году во имя Всех святых. Этот храм являлся усыпальницей казанских архиереев, здесь находилось семь погребений, которые не сохранились. Сохранились погребения пяти митрополитов и трех архиепископов в самом Благовещенском соборе и погребения двух архиепископов в придельном храме. В соборе до революции хранилась гробница с мощами святителя Гурия Казанского. Среди других святынь Благовещенского собора - одна из наиболее известных - древняя келья архиепископа Гурия, обнаруженная в 1841 году при перестройке Борисоглебского придела. На восточной стене кельи находилась древняя фреска XVI века - образ Нерукотворного Спаса. В 1906 году была отстроена часовня над этой кельей. В советское время часовня использовалась как подсобное помещение для дворника. Однако сама келья при реконструкции 1990-х годов обнаружена заложенной кирпичом, в результате чего древняя фреска в не пострадала и сохранилась до настоящего времени. После пожаров XIX века собор долгое время не расписывался. Только в 1870 году для росписи кафедрального собора из Владимирской губернии вызван известный иконописец Н. Л. Сафонов. В трапезной части Благовещенского собора возник уникальный цикл росписей, связанный: с обретением и прославлением Казанской иконы Божией Матери; рукоположением митрополитом Московским Макарием архиепископа Казанского Гурия; обретением митрополитом Ермогеном (будущим патриархом) святых мощей святителей Гурия и Варсонофия. На сводах и стенах трапезной части собора находятся изображения святых, во имя которых были освящены казанские храмы - св. Киприана и Иустинии; Кизических мучеников; благоверных князей Феодора, Давида и Константина и т.д.

В начале XX века в соборе проведены реставрационные работы: обновлены придельные храмы и колокольня, позолочены кресты, устроено калориферное отопление и вентиляция. В сентябре 1918 года вместе с покинувшими Казань белочехами ушла и часть казанского духовенства, в том числе митрополит Казанский Иаков и кафедральный протоиерей Андрей Поликарпович Яблоков (автор дореволюционной книги о кафедральном соборе). С сентября 1918 по май 1919 год собор был закрыт и опечатан в связи с тем, что кремль был объявлен военным городком. При этом власти разрешили вынести из собора наиболее почитаемые иконы и святыни, в том числе гробницу с мощами архиепископа Гурия.

С мая 1920 по сентябрь 1925 год собор был действующим, но решением ЦИК ТССР от 20 сентября 1925 года был закрыт и передан Музейному отделу, который передал соборные помещения Государственному архиву под архивохранилище. Это было спасением для древнего собора. Благоприятный и постоянный температурный режим способствовал сохранению храмовой живописи. От богатейшего собрания икон сохранилось всего несколько XVIII века (двухсторонних аналойных икон), ныне хранящихся в музее Изобразительных искусств РТ.

Собор подвергся частичному разрушению: снесена колокольня, купола, четыре световых барабана, венчавших храм, западное крытое крыльцо. В процессе реставрационных работ 1970-1980-х годов внешний облик Благовещенского собора (кроме колокольни) был практически восстановлен.

Благовещенского собора в 1995 году передан в ведение Государственного историко-архитектурного музея-заповедника “Казанский кремль”. Для комплексных и целенаправленных работ по реставрации Благовещенского собора создан Фонд финансовой поддержки реставрации Благовещенского собора. При разработке научной концепции реставрации собора консультативную помощь оказала Казанская епархия. После многолетних реставрационно-восстановительных работ собор освящен 19 июля 2005 года архиепископом Казанским и Татарстанским Анастасием. 21 июля 2005 года, в дни празднования 450-летия Казанской епархии, состоялось открытие храма. Юбилейные торжества возглавил Его Святейшество Патриарх Московский и всея Руси Алексий II.