Первое упоминание о находящейся в "воронежском кремле" (крепости) церкви относится к 1676 г. Именовалась она тогда "Преображения Господа нашего Иисуса Христа". Архимандрит Димитрий (Самбикин) считал, что Спасская церковь выстроена вместо нее. Но мне кажется, что ближе к истине автор статьи о храме в "Воронежской старине" (1905) Т.Д. Попов который отмечал, что Преображенский храм уже в раннюю пору одновременно именовался Спасским. Есть об этом упоминание в документах, да и древняя икона Преображения Господня оставалась особо чтимой в новом храме.
С 1741 г. начинается история каменного здания. В тот год посадские люди во главе со священником Михаилом Феоктистовым обратились к епископу Иоакиму с просьбой разрешить построить "наместо обветшавшей деревянной церкви всемилостивого Спаса каменную во имя же всемилостивого Спаса". В следующем году среди прихожан был пущен подписной лист по сбору "храмосозидательных" средств. Суммы вносились самые разные, в зависимости от достатка от нескольких копеек до четырехсот рублей. Первоначальный капитал скопили, и в 1744 г. новый иерарх Феофилакт разрешил приступить к переустройству церкви. С работами, требовавшими тонкого мастерства и тщательного соблюдения технологического цикла, не торопились. Придел во имя святого Николая Чудотворца епископ освятил 11 ноября 1750 г. Основной же храм во имя нерукотворного Спаса был завершен пять лет спустя, к 1755 г. В XIX в. Спасской церкви пришлось претерпеть немало перестроек. В 1841 г. была расширена трапезная с алтарями, переделаны ее своды. В 1851 году вместо "низкого, темного и непоместительного" выстроен новый главный алтарь.
В 1854 г. в старой колокольне обнаружились опасные грещины, угрожавшие обвалом. Местный архитектор Е. Х. Гиацинтов (1825 - после 1861) предложил возвести заново четырехъярусную колокольню и вынести приделы из трапезной к главному алтарю. Его проект отправили на рассмотрение в столицу, где "для большей устойчивости церкви и для благовидности фасада" чертежи решено было доработать. Этим занялся кто-то из главного строительного ведомства.
Проект перестройки Спасской церкви утвердил сам Александр II 29 января 1857 г. Работы по нему были осуществлены в 1857-1859 гг., хотя и не полностью: колокольня по сравнению с первоначальным замыслом была снижена и оказалась двухъярусной. По обе стороны ее первого яруса пристроили караулку и кладовую, при входе - паперть.
Позже вокруг церкви в два приема возвели ограду, в 1880 г. устроили новые иконостасы. В 1859 г. купеческая вдова О.Я. Синицына внесла пожертвования на содержание престарелых и одиноких женщин, в 1895 г. к этому еще прибавился дар купца Ф.Ф. Бухонова. На эти деньги в конце века близ церкви была построена небольшая каменная богадельня. В это же время появилась школа грамоты для начального обучения окрестной детворы.
Клир Спасской церкви насчитывал трех человек: священник, дьякон и псаломщик. Жалованием им служили арендная плата за 17 десятин пашенной земли, банковские проценты с пяти с половиной тысяч рублей и доброхотные подаяния за исполнение треб. Священники этой церкви наряду со служением в ней преподавали в различных учебных заведениях. В XVIII в. служил здесь отец Михаил Спасовский (1719 - 1779). С 1863 по 1865 гг. священником был Михаил Иванович Некрасов, постригшийся позже в монахи и достигший епископского достоинства с именем Лаврентия. Его сменил до 1874 года отец Иван Смириицкий. В 1883-1901 гг. настоятелем у Нерукотворного Спаса был Александр Васильевич Палицын, перешедший затем к Чугуновской кладбищенской церкви. С 1901 г. в Спасском храме обретался Тихон Дмитриевич Попов, который вскоре приобрел известность как богослов.С момента создания Сельскохозяйственного института в 1913 г. он занял там кафедру богословия, стал профессором, был избран депутатом в четвертую Государственную Думу. Еще пару десятилетий назад его считали ярым реакционером, и в качестве иллюстрации приводили слова, сказанные им в 1906 г. с амвона церкви: "Если вы, братие, увидите вора, разбойника, мошенника, протяните этим несчастным руку, но если вы встретите социалиста или толстовца, то плюньте на них и бежите от них".
Перед революцией ее приход насчитывал 111 дворов, 631 человека. Прихожане были рассеяны по всему Воронежу, жили даже в пригородной слободе Чижовке. Это приводило к отсутствию тесных связей прихожан с храмом и пастырем, к их взаимному отчуждению. Революция 1917 г., которую встретил в Спасской церкви священник В. А. Милоградский, сразу вроде бы не внесла особых перемен в веками отлаженную религиозную жизнь. Но это оказалось началом конца, предвестником скорой гибели.
В начале 1930-х гг. храм у верующих отобрали, общину разогнали. Здание передали госархиву под хранилище документов. Архив владеет им не единолично, а делит с типографией Управления внутренних дел. У семи нянек, как известно, дитя без глазу. Колокольня и купол оказались усеченными, вся церковь из-за этого выглядит придавленной к земле. Спасская церковь состоит на государственной охране как памятник архитектуры республиканского значения. Но что реально дает ей этот почетный статус? Ни денег, ни стройматериалов ее совладельцы не имеют, а сейчас и вовсе чувствуют себя здесь временными жильцами.
Только в конце 1993 года Спасскую церковь возвратили епархии.