Основан митрополитом Московским Платоном (Левшиным) в 1783 году как митрополичья загородная резиденция и одновременно братское кладбище Троице-Сергиевой лавры. Самостоятельный монастырь с 1797 года.

В 1918 году преобразован в сельхозартель. В 1925 году закрыт. В монастыре размещён детский дом. С 1932 года монастырские строения заняты НИИ птицеводства. Многие старые постройки сломаны.

На части территории в 2002 году открыто подворье Троице-Сергиевой лавры. С 2007 года восстановление старых построек.

Пятиглавый собор Сошествия Святого Духа в Спасо-Вифанском монастыре построен в 1860-1866 годах на средства купца Г. А. Красногорова. Внизу располагались престолы Тихвинский, Михаила Архангела и мучеников Платона и Романа, вверху Свято-Духовский и Никольский.

Святодуховский собор закрыт в 1929 году. Использовался как инкубатор, венчания разобраны.

В конце 1990-х годов Духосошественский собор возвращен верующим.

Церковь Преображения Господня в Спасо-Вифанском монастыре построена в 1783-1786 годах по инициативе митрополита Платона. Внутри один над другим располагались престолы Преображения Господня и Воскрешения Лазаря.

Спасопреображенская церковь закрыта в 1929 году. Разрушена в 1951 году.

В 2007 году начато восстановление храма на старом месте.

Домовая церковь Спаса Нерукотворного Образа (до 1868 года Свято-Духовская домовая церковь) при митрополичьих покоях в Спасо-Вифанском монастыре устроена на втором этаже в (примерно) 1786 году.

В 1920-х годах закрыта и занята музеем. Позже передан НИИ птицеводства. Здание разрушено в начале 1950-х годов.

Надвратная шатровая колокольня построена в середине 1870-х годов.

Разрушена в 1930-х годах.

Восстанавливается.

В начале XIX века рядом с монастырём построены корпуса Вифанской духовной семинарии.